Car Valerijan (253-260) je g. 257. na veoma prepreden, ali u isto vrijeme i grub način počeo progoniti kršćanstvo. Bilo je to od rimskih careva takozvano osmo progonstvo. U drskom i smišljenom proračunu progonstvo se naročitom žestinom okomilo na kler, na pastire, prema onoj: "Udarit ću pastira, pa će se ovce razbježati." Žrtva je toga progonstva 6. kolovoza 258. bio i rimski biskup, papa Siksto II. On je bio tek godinu dana ranije izabran za rimskoga biskupa.
Pontius, životopisac svetoga biskupa i mučenika Ciprijana, Sikstova suvremenika, piše da je Siksto bio dobar, miroljubiv i ugledan biskup. O njemu piše sam sveti Ciprijan ovako: "Znajte da je Siksto s četiri đakona 6. kolovoza uhvaćen na groblju." Bilo je to u Kalistovim katakombama, gdje je odmah bio i pogubljen. Tu mu je jedno vrijeme tijelo bilo pokopano dok je kasnije preneseno u njegovu baziliku na Latinskoj cesti.
Koliko je bio poštovan u Rimu, dokazom je i to što je ušao uz apostole i neke druge slavne mučenike u rimski misni kanon. On je dapače između papâ mučenika jedan od najviše poštivanih. Svojim ga je grobnim natpisima proslavio i papa Damaz.